ISR抑制剂治疗与年龄有关的彩票双色球规则功能下降的承诺

2021年1月27日

黛博拉·博菲茨(Deborah Borfitz)

2021年1月27日 |细胞内信号传递网络被称为综合应激反应(ISR),引起药物开发人员的越来越大的兴趣,因为它似乎正在影响从唐氏综合症和脑外伤(TBI)到听力下降以及某些类型的前列腺等众多临床疾病加州大学旧金山分校脑脊髓损伤中心神经彩票双色球规则研究主任苏珊娜·罗西(Susanna Rosi)博士说,癌症和自然衰老是自然过程。 

原来在 PNAS (DOI:10.1073 / pnas.1707661114)表明,在TBI在美国加州大学旧金山分校的Rosi实验室进行TBI后,ISR抑制可逆转彩票双色球规则功能障碍。 教授 在神经外科和物理治疗与康复科学系。的“next logical step”就是要看同样的方法是否可以消除与年龄有关的彩票双色球规则下降,这确实可以并且在几天之内—at least in mice. 

正如去年年底发表的一项研究中所述 电子生活 (DOI:10.7554 / 电子生活.62048),ISR抑制剂可逆转老年小鼠的空间记忆缺陷并改善其工作记忆。它还可以重置其免疫系统T细胞的功能,使其成为对抗健康个体中与年龄有关的彩票双色球规则下降的潜在干预手段。 

罗西说,用ISR抑制剂治疗后,痴呆的小鼠以及年轻,正常的同龄人都能在水迷宫中找到一个隐藏的平台,并且它们的心理适应力持续了数周。以前的研究都基于彩票双色球规则损害的预防和早期治疗,其前提是所造成的任何损害都是永久性的。

罗西说,对小鼠进行了数种药物治疗后,海马细胞中神经元衰老的常见特征消失了。神经元的电活动变得更加灵活,对刺激的反应也更加灵敏,并且细胞与周围的细胞表现出更强健的连通性,并且这种连接与年轻小鼠一样稳定。 

她的UCSF同事彼得·沃尔特(Peter Walter)博士,霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical 研究所)研究员,生物化学和生物物理系教授都是这两种情况下的研究小组的成员,他的实验室发现了用于该研究的实验药物ISRIB(ISR InhiBitor)。 2013年。该小分子抑制剂于2015年获得Calico的许可。 

临床前药物开发的大部分工作都是由Google支持的Calico(UCSF许可)完成的,该公司与AbbVie合作开发了ISRIB。包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和Denali Therapeutics等在内的其他公司也正在积极研究在同一途径上起作用的化合物。

Rosi说,如果ISRIB适用于人类,则影响是巨大的。仅TBI患者中,美国就有1600万人正遭受长期的,由创伤引起的彩票双色球规则障碍。

 

蜂窝重启 

ISR激活“踩刹车’的蛋白质合成机器,”解释Rosi,并充当“故障安全机制对于清除任何行为异常的单元至关重要。”但是,如果ISR卡在“on”在像大脑这样的组织中,由于细胞失去了执行其通常功能的能力,随之而来的是严重的问题。 

Rosi说,正常情况下,ISR在检测到感染,促癌基因突变,物理创伤或蛋白质聚集等问题时会在大脑中被激活。 

但是,如果情监侦超速行驶,彩票双色球规则资源就会在生理上获得“trapped”在细胞压力的恶性循环中,她继续。正如ISRIB所建议’这种障碍的快速影响是导致与年龄有关的彩票双色球规则丧失的重要原因,但可逆。“大脑并没有完全受损,否则我们就会想到。” 

情报局“resets”细胞蛋白质的产生,在小鼠中持续长达六个月的TBI后恢复记忆功能—罗西说,这相当于人类18至24岁。在里面 电子生活 研究小组对老老鼠进行的研究只能证明,由于啮齿动物,这种变化持续了三周’寿命短。彩票双色球规则益处可持续多长时间仍然是悬而未决的研究问题之一。

 

即将进行的人体试验

沃尔特(Walter)与他人合着并于去年发表的评论 科学 (DOI:10.1126 / science.aat5314)概述了与ISR激活相关的大脑疾病。除了TBI和与年龄有关的彩票双色球规则能力下降外,该清单还包括额颞叶痴呆,阿尔茨海默氏症’s disease, Parkinson’氏病,亨廷顿病,肌萎缩性侧索硬化症,多发性硬化症,唐氏综合症(以阿尔茨海默氏症高发为特征)’s),Charcot-Marie-Tooth病(一组造成神经损伤的遗传性疾病),消失的白质病(机体没有的遗传性疾病)’不能产生足够的髓磷脂)和病毒病(涉及异常折叠的蛋白质)。

最近的证据表明,ISR可作为“universal regulator”他们写道,长期记忆的形成。抑制ISR可以增强此过程,而激活IRS可以阻止此过程。

The role of the proteins altered by ISR激活remains unclear, and ISR gene expression signatures and functional consequences will need to be mapped, they add. Linking mechanistic discoveries to clinical applications, they further suggest, may require the use of convergent models, including organoids. 

由于使用ISRIB衍生物进行TBI应用时,ISRIB已被证明对小鼠完全无毒,Rosi说她和Walters“really motivated to…尽快将其推向人类。每天,我都会收到至少5到10封来自受苦人群的电子邮件,询问他们是否可以参加任何临床试验。” 

Rosi说,目前还没有针对通过ISR途径逆转彩票双色球规则缺陷的临床试验。但是,它们需要与基础研究相结合才能以特定于单元的方式了解ISRIB的运行位置。“是专门针对免疫细胞起作用,而大脑中的变化是继发性反应,还是同时针对免疫细胞和大脑起作用?” 

她补充说,类似地,需要确定细胞应激对蛋白质生产的影响是否在某些类型的细胞中是常见的,例如涉及神经系统疾病的细胞,或者所有细胞是否都以相同的方式反应。